Hvað eru genalækningar og er hægt að nota þær gegn hvítblæði?

Nafn þitt

Netfang þitt

Netfang móttakanda

Ruslpóstvörn =

Svar

Hvað eru genalækningar og er hægt að nota þær gegn hvítblæði?
Genalækningar byggja á aðferðum sameindaerfðafræði og frumulíffræði. Þeim má skipta í tvær gerðir, kímlínugenalækningar og líkamsfrumugenalækningar. Kímlínugenalækningar myndu fela í sér erfðabreytingu á kynfrumum eða snemmfóstrum/stofnfrumum, sem síðan gætu af sér einstakling. Afkvæmi þess einstaklings gætu eignast börn sem einnig myndu bera með sér erfðabreytinguna (eða breytingarnar). Af siðfræðilegum ástæðum hafa hugmyndir um þetta ekki hlotið hljómgrunn þar sem aðferðirnar til að erfðabreyta frumum hafa lengstum verið ónákvæmar eða hafa mögulegar aukaverkanir á aðra erfðaþætti og þannig þroska og eiginleika viðkomandi.

Genalækningar á líkamsfrumum eru mun meira rannsakaðar og hafa þó nokkrar tilraunir verið gerðar á mönnum. Skipta má þessum tilraunum upp eftir aðferðum eða nálgun:

1. Nálgunin gengur út á að lagfæra galla í erfðamenginu þannig að frumurnar öðlast eðlilega eiginleika.
2. Nálgunin miðar að því að breyta eiginleikum fruma þannig að þær öðlist nýja eiginleika (eða tapi jafnvel eðlilegum eiginleikum). Af þessari nálgun eru tvær undirgerðir:
1. frumum viðkomandi sjúklings umbreytt
2. frumur annars einstaklings notaðar, erfðasamsetningu þeirra breytt og þær síðan settar inn í sjúkling.

Líkamar okkar, eins og annarra dýra, eru samsettir úr hundruðum frumugerða og ólíkum vefjum og líffærakerfum. Líffæri eins og hjarta og lifur eru afmörkuð í rúmi og skiptir bygging vefsins mjög miklu fyrir starfsemi. Önnur kerfi, eins og blóðmyndun, eru dreifðari og ekki hægt að staðsetja á einn ákveðinn og afmarkaðan stað innan líkamans. Einnig er munur á því hversu ört vefir endurnýjast eða frumur í þeim skipta sér. Í miðtaugakerfi skipta taugar sér ekki^[1] á meðan í húð og þekju magans á sér stað sífelld endurnýjun. Eiginleikar vefjanna og frumanna sem mynda þá gera líffæri og kerfi okkar misaðgengileg fyrir hinar nýju aðferðir genalækninga. Nokkur líffæri liggja mögulega best við genalækningum. Til dæmis hafa verið gerðar ýmsar tilraunir með genalækningar á augum vegna þess hversu „auðvelt“ er að nálgast þau (einnig hægt að vinna með eitt auga á meðan hitt er ómeðhöndlað). Blóðmyndunarkerfið er annað líffærakerfi sem unnið hefur verið með og þaðan kemur dæmisaga sem virðist lofa góðu.

Krabbamein eru mörg og mismunandi en eiga það sameiginlegt að frumur skipta sér næsta stjórnlaust og raska þannig starfsemi líkamans. Það fer síðan eftir uppruna æxlisins hvaða eiginleika æxlisfrumurnar hafa og hvaða vefur verður fyrir mestum skemmdum. Hvítblæði^[2] er ein gerð krabbameina. T-frumu-hvítblæði geta verið með þeim verri, meðal annars þegar þau koma fram sterklega í börnum. Frumur blóðsins verða til í beinmerg þar sem stofnfrumur skipta sér og geta af sér (í gegnum mörg skref) sérhæfðar blóðfrumur af mörgum ólíkum gerðum. Skurðaðgerðir virka ekki gegn slíkum meinum því þau eiga sér ekki eina skýra rót í líkama sjúklings. Lyfjameðferðir eða mergfrumuskipti eru helstu vopnin en mögulega verða erfðalækningar verkfæri gegn slíkum og jafnvel öðrum krabbameinum. Um er að ræða svonefndar CAR T-genalækningar, sem nú eru í mikilli þróun.

Rannsóknarhópur á Bretlandseyjum hefur þróað aðferðir til að eiga við bráðahvítblæði sem hefur áhrif á T-frumur. Enska stúlkan Alyssa hafði þjáðst af þessum sjúkdómi og hvorki lyfjameðferð né beinmergskipti höfðu gagnast. Þá fengu Waseem Qasim og sérfræðingar við Great Ormond Street-spítalann og University College London leyfi til að prófa nýja meðferð við sjúkdómnum. Meðferðin byggðist á blöndu af frumuígræðslu og genalækningum. T-frumur frá öðrum einstaklingi (kallaðar gjafa-T-frumur) voru notaðar sem nokkurs konar lifandi lyf (e. living drug) en með erfðabreytingum var eiginleikum þeirra breytt þannig að þær gátu ráðist á æxlisfrumur stúlkunnar og eytt þeim. Þegar mælingar sýndu að æxlisfrumurnar voru horfnar (eða að minnsta kosti ekki mælanlegar lengur), þá fékk stúlkan beinmergsskipti og ónæmiskerfið hennar þannig byggt upp aftur. Við verðum að hafa T-frumur til að geta þekkt sýkla og veirur, án þess höfum við veikar varnir.^[3]

Aðferð Qasims og samstarfsfélaga byggði á tilbrigði við svonefnda Crispr/Cas-aðferð, þar sem stökum bösum í erfðaefninu er breytt á sértækan hátt. Þessi endurbætta aðferð er mikið undur og leiðir ekki til brota á erfðaefninu heldur nákvæmra skipta á basa á ákveðnum stað í tilteknu geni, til dæmis setja A í stað C á basa númer 241 í EVE-geninu (EVX1) sem leiðir til breytinga á byggingu prótíns eða virkni gensins í einhverjum vef.^[4]

Genalækningar eru ekki einfaldar í framkvæmd. Samkvæmt frétt BBC voru gerðar fjórar ólíkar breytingar á erfðaefni gjafa-T-frumanna í þessu tiltekna dæmi. Rétt er að árétta að erfðaefni fruma stúlkunnar var ekki breytt heldur var frumum sem sprautað var í hana breytt.

1. Þar sem T-frumurnar komu úr annarri manneskju varð að koma í veg fyrir að þær réðust á líkama Alyssu. Það var gert með því að óvirkja tiltekið kerfi með því að skemma ákveðið gen.
2. Til að dulbúa gjafa-T-frumurnar var framleiðsla á CD7 (sem finnst á ytra byrði fruma) stöðvuð, aftur með því að skemma virkni eins gens.
3. Meðhöndlunin var gerð samhliða lyfjameðferð og því var gjafa-T-frumum breytt þannig að þær þoldu tiltekið krabbameinslyf. Aftur var þetta að öllum líkindum gert með því að breyta stökum basa í einu tilteknum geni.
4. Síðasta og mikilvægasta skrefið var að breyta eiginleikum gjafa-T-frumanna þannig að þær leituðu að og drápu æxlisfrumurnar (hýsils-T-frumurnar). Það var gert með því að stilla þær á að þekkja og eyða T-frumum, sem hægt er að þekkja með CD7-merkinu á yfirborði sínu. Þetta leiddi til að gjafa-T-frumurnar eyddu öllum hýsil-T-frumum í líkama stúlkunnar, þar á meðal æxlisfrumunum (en gestirnir eyddu ekki sjálfum sér, samanber skref 2).

Þessum erfðabreyttu gesta-T-frumum var sprautað í líkama stúlkunnar og síðan hófst orrusta T-frumanna. Eins og áður sagði fundust æxlisfrumurnar ekki lengur í blóðsýnum úr sjúklingnum eftir tiltekinn tíma sem benti til að meðferðin hefði virkað, að minnsta kosti til skemmri tíma. Alyssa fékk mergígræðslu og þar með stofnfrumur sem gátu framleitt eðlilegar T-frumur og byggt upp ónæmiskerfi hennar aftur. Vonandi er hún komin fyrir vind og laus við sjúkdóminn. Líklega verður hún undir eftirliti næstu árin til að fylgjast með því hvort að æxlisfrumurnar komi aftur.

Qasim og félagar hafa birt nokkrar greinar um aðferðirnar og beitingu þeirra á T-frumu æxli þó vísindagrein um lækningu Alyssu hafi enn ekki birst opinberlega. Þrátt fyrir skort á þessum bakgrunnsupplýsingum verður að viðurkennast að þetta er spennandi skref og gefur ákveðið fyrirheit um notagildi genalækninga, að minnsta kosti til að eyða T-frumu æxlum af þessari gerð. Til þess að meðferðin virki vel þarf þó vitanlega að sníða af henni agnúa og lækka kostnað.

Tilvísanir:

1. ^ Nema ákveðnar - sjaldgæfar - stofnfrumur sem endurnýja vefinn, aðallega taugatróðsfrumurnar.
2. ^ Hvítblæði er eins konar blóðfrumuæxli.
3. ^ Þess vegna varð stúlkan að vera í einangrun á meðan meðhöndlun stóð.
4. ^ Þessi aðferð þykir mikið til bóta og dregur úr líkunum á óæskilegum aukaverkunum.

Heimildir og mynd:

• NCI. (2022, 10. mars). CAR T Cells: Engineering Patients' Immune Cells to Treat Their Cancers. (Sótt 3.1.2023). National Cancer Institute.
• James Gallagher. (2022, 11. desember). Base editing: Revolutionary therapy clears girl's incurable cancer. BBC News - Health.
• Waseem Qasim Research Group.
• Komor, A., Kim, Y., Packer, M. o.fl. (2016). Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage. Nature 533, 420–424.
• Mynd: Scientific Animations. Birt undir Attribution-ShareAlike 4.0 International leyfi. Íslenskur texti settur inn af ritstjórn Vísindavefsins með aðstoð Íðorðabankans. (Sótt 16.12.2022).

...