Af hverju telja vísindamenn að hægt sé að búa til bóluefni við COVID-19 þegar enn hefur ekki tekist að gera bóluefni við HIV?

Nafn þitt

Netfang þitt

Netfang móttakanda

Ruslpóstvörn =

Svar

Af hverju telja vísindamenn að hægt sé að búa til bóluefni við COVID-19 þegar enn hefur ekki tekist að gera bóluefni við HIV?
Öll spurningin hljóðaði svona:

Af hverju telja vísindamenn og aðrir sig geta búið til bóluefni fyrir COVID-19 sem er veira sem talið er að hafi borist frá dýrategund til mannskepnunnar, á svo stuttum tíma þegar það er ekki til bóluefni fyrir HIV sem er einnig veira sem talið er að hafi borist frá dýrategund til mannskepnunnar?

HIV barst úr öpum í menn á síðustu öld og í rúmlega 35 ár hefur verið reynt að framleiða bóluefni gegn veirunni en án árangurs. Það er þó ekki vegna þess að veiran er nýkomin úr annarri dýrategund í menn sem svo erfiðlega hefur gengið að finna bóluefni, heldur vegna sérstakra eiginleika þessarar veiru. Þegar HIV sýkir, myndar líkaminn öflugt ónæmisviðbragð, sem nær samt ekki að losa líkamann við veiruna.

HIV er RNA-veira, það er að segja erfðaefni veirunnar er RNA sem pakkað er inn í hylki sem aftur er umlukið prótínskurn og hjúp sem prótínhnappar standa út úr. Á þessum hnöppum (hjúpprótínum) eru svæði sem þekkja þá viðtaka á frumum sem veiran notar til að koma erfðaefninu inn í frumurnar. Líkaminn myndar mótefni gegn hjúpprótíninu sem kemur í veg fyrir að veiran nái að setjast á viðtakann og valda sýkingu.

Ein meginástæðan fyrir því að ónæmissvarið nær ekki að losa líkamann við veiruna er hin háa stökkbreytitíðni HIV. Frumur hafa DNA sem erfðaefni, og í þeim hefur þróast mjög fullkomið eftirmyndunarkerfi sem frumurnar nota þegar þær skipta sér. Þegar ný DNA-sameind er mynduð raðar ensím upp bösunum sem eru byggingareiningar DNA og annað ensím kemur í kjölfarið og leiðréttir ef villur slæðast inn. Auk þessa hefur fruman flókið kerfi viðgerðarensíma til þess að gera við ef skemmdir verða á DNA-inu. Sumar veirur, þar á meðal HIV, hafa hins vegar RNA sem erfðaefni, en ensímin sem sjá um eftirmyndun RNA eru mjög villugjörn og engin leiðréttingarensím eru notuð. Þannig er stökkbreytitíðni HIV milljón sinnum hærri en hýsilsins.

Hjúpprótín HIV þolir stökkbreytingar að nokkru marki, og með hverri stökkbreytingu í svonefndri vakaeiningu (e. epitope) kemst veiran undan ónæmissvarinu. Hjúpprótínið er þar að auki þakið sykrum, sem verja vakaeiningarnar, og sykrurnar eru einnig á sífelldri hreyfingu vegna stökkbreytinga í amínósýrunum sem þær bindast. Auk þessa innlimar HIV erfðaefni sitt í litninga langlífra fruma í líkamanum og liggur þannig í dvala, vel falið frá ónæmiskerfinu, en virkjast við og við og sendir nýjar veirur út í blóðrásina.

En af hverju hefur ekki tekist að búa til bóluefni við HIV?

Eins og áður segir hefur enn ekki tekist að búa til bóluefni gegn HIV. Eitt af vandamálunum við þróun bóluefnis gegn HIV er að þær vakaeiningar sem ónæmissvarið beinir einkum spjótum að eru á þessum ofurbreytilegu svæðum. Þau svæði á hjúpprótíninu sem eru ekki eins breytileg vekja ónæmisviðbrögð í miklu minna mæli. Bóluefni sem nú eru í þróun byggja á því að reyna að vekja ónæmisviðbrögð gegn svæðum á veirunni sem eru stöðug, eða safna saman mörgum mismunandi vakaeiningum í sama bóluefnið. Markmiðið er að ónæmiskerfið sé tilbúið að taka á móti veirunni og óvirkja hana áður en hún nær að innlimast í litninga hýsilsins.^[1][2]

Þó að stökkbreytitíðni í RNA-veirum sé mjög há, er ekki þar með sagt að ekki sé hægt að búa til góð bóluefni gegn þeim. Dæmi um það eru mislingar. Mislingaveiran er RNA-veira með háa stökkbreytitíðni, en engu að síður hefur tekist að mynda bóluefni gegn henni sem endist áratugum saman. Bóluefnið beinist að tveim prótínum á yfirborði veirunnar, hemagglutinini og samrunaprótíni (e. fusion protein). Hemagglutininið binst viðtaka á frumunni, en samrunaprótínið miðlar samruna veirunnar við frumuna. Hvorugt prótínið þolir miklar stökkbreytingar sem skýrir hve stöðugt bóluefnið er.^[3]

Eru til bóluefni við öðrum kórónuveirum?

Veiran sem veldur COVID-19, (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2) er kórónuveira, en aðrar kórónuveirur sem vitað er um í mönnum eru SARS-CoV, veira sem kom upp í Kína árið 2002 og er mjög skyld SARS-CoV-2, en hvarf aftur árið 2004, MERS-CoV, sem kom upp í Sádi-Arabíu árið 2012, og fjórar gerðir veira sem valda kvefi. Þessar veirur hafa líklega allar borist tiltölulega nýlega úr dýrum í menn.

Kórónuveirur eru RNA-veirur og hafa RNA-erfðaefni sem er helmingi stærra en annarra þekktra RNA-veira (um það bil 30 kílóbasar). Þær hafa leiðréttingarensím sem gerir það að verkum að stökkbreytitíðni þeirra er ekki eins há og annarra RNA-veira.^[4]

Það eru engin bóluefni til gegn kórónuveirum. Vinna var hafin við að gera bóluefni gegn SARS-CoV, sem var skæð veira sem olli lungnabólgu með háa dánartíðni, en var ekki nærri eins smitandi og SARS-CoV-2, en þessi veira hvarf aftur og þá var bóluefnisþróuninni hætt. Þróun bóluefnis gegn MERS-CoV í mönnum hefur verið í gangi um nokkra hríð. Ekki hefur þótt taka því að reyna að gera bóluefni við kvefveirunun fjórum, það þyrfti að vera fjórgilt, og auk þess væri fólk eftir sem áður útsett fyrir um 200 veirum af öðrum tegundum sem valda kvefi. Það er hins vegar líklegt að hægt sé að búa til bóluefni gegn kórónuveirum, og þar með SARS-CoV-2, því vitað er að veiran vekur ónæmissvar sem losar líkamann við hana.

Hvaða aðferðum á að beita við gerð bóluefnis við COVID-19?

Nú eru meira en 180 bóluefnisverkefni gegn SARS-CoV-2 í þróun, og er ýmsum aðferðum beitt.^[5] Vitað er að yfir 90% af afvirkjandi mótefnum beinast gegn yfirborðsprótíni veirunnar, svokölluðu broddprótíni (e. spike protein; S-prótín) sem þekkir frumuviðtakann (e. Angiotensin Converting Enzyme 2, ACE2)^[6] og nýta flest verkefnin sér þá vitneskju. Hefðbundin aðferð til þess að búa til bóluefni er að rækta mikið magn veira í frumum, afvirkja veirurnar og nota sem bóluefni. Nokkur slík verkefni eru í gangi, aðallega í Kína og á Indlandi. Önnur hefðbundin aðferð er að veikla veirurnar með stökkbreytingum þannig að þær valdi ekki sjúkdómi, en veki ónæmissvar. Kostur við þessa aðferð er að hægt er að bólusetja í nefið og mynda þannig slímhúðarsvar. Einnig er líklegt að ónæmissvarið verði líkt svari í náttúrulegri sýkingu. Þrjú verkefni nota þessa aðferð.

Langflest verkefnin byggja hins vegar á að láta frumur framleiða annað hvort allt S-prótínið eða aðeins þann hluta þess sem binst viðtakanum ACE2. Annað hvort er þá prótínið framleitt í ýmsum prótínframleiðslukerfum, einangrað og notað sem bóluefni, eða líkamsfrumur eru látnar framleiða prótínið. Genið er þá klónað í ferjur, sem geta verið aðrar veirur sem búið er að sníða til þannig að þær gegni því hlutverki að flytja gen S-prótínsins inn í frumur. Einnig eru RNA og einföld DNA-plasmíð með geninu notuð.

Bóluefnið sem Íslendingar hafa gert samning um að kaupa kallast ChAdOx1nCOV-19 frá AstraZeneca í samvinnu við Oxfordháskóla. Það byggir á óvirkri adenóveiruferju sem gen S-prótínsins hefur verið klónað inn í.^[7] Þessi samningur er gerður í samvinnu við Evrópusambandið, sem auk þess á í samningaviðræðum við fleiri framleiðendur um kaup á bóluefnum.

Hvað tekur yfirleitt langan tíma að búa til nýtt bóluefni?

Það er að mörgu að hyggja þegar bóluefni er útbúið, og algengt er að ferlið taki 15 ár. Ganga þarf úr skugga um að bóluefnið sé fullkomlega öruggt og engar alvarlegar aukaverkanir komi fram. Það eru dæmi um að mótefni geri illt verra og auki sjúkdóminn (e. antibody-dependent enhancement). Þetta fyrirbæri hefur ekki sést í þeim tilraunum sem gerðar hafa verið hingað til með bóluefni gegn SARS-CoV-2, en kom fyrir í dýratilraunum með SARS-CoV. Það er augljóst að fylgjast þarf vel með þessu. Svo þarf bóluefnið auðvitað að virka, það er að segja veita vörn gegn smiti. Þróun bóluefna gegn SARS-CoV-2 er keyrð áfram með fordæmalausum hraða og eru mörg bóluefni komin á síðasta stig þróunar þar sem þúsundir eru bólusettar og jafnmargir fá lyfleysu. Það fer svo líklega að koma í ljós á næsta ári hvernig þessi bóluefni virka.

Það hefur verið bent á að ekkert af þessum bóluefnum gerir ráð fyrir að mynda ónæmissvar í efri öndunarfærum, en SARS-CoV-2 sýkir bæði efri öndunarfæri og lungu. Það er upp og ofan hvort þau bóluefni sem hafa verið prófuð í dýrum veita vörn í efri öndunarfærum. Bóluefnið sem Íslendingar ætla að kaupa, ChAdOx1nCOV-19, hefur ekki myndað vörn í efri öndunarvegi í dýratilraunum. Það getur þess vegna verið að bóluefnið komi í veg fyrir alvarleg veikindi í bólusettum einstaklingum, en stöðvi ekki útbreiðslu veirunnar.^[8] Eins og áður segir er Evrópusambandið með fleiri bóluefni í takinu og mun tíminn leiða í ljós hvaða bóluefni reynist best.

Hversu lengi gæti bóluefni við COVID-19 dugað?

En hvað er líklegt að vörnin sem bóluefnið veitir endist lengi? Það er ekki gott að segja. Eins og áður segir hafa kórónuveirur ekki eins háa stökkbreytitíðni og aðrar RNA-veirur og þess vegna er ekki víst að vakaeiningar, sem verndandi ónæmissvar beinist að, stökkbreytist mjög fljótt. Þar að auki eru margar vakaeiningar á S-prótíninu, ekki aðeins á því svæði sem binst frumuviðtakanum, sem afvirkja veiruna. Það þarf því líklega margar stökkbreytingar til að veiran komist undan upphaflegu ónæmissvari. Hins vegar entust afvirkjandi mótefni í fólki sem náði sér af sýkingu með SARS-CoV ekki mjög lengi. Í rannsókn þar sem fylgst var með 23 einstaklingum sem höfðu smitast af SARS-CoV, fundust mótefni aðeins í 12 eftir 3 ár og voru horfin í öllum nema tveimur eftir 6 ár. Frumubundið ónæmi entist þó lengur.^[9] Náttúruleg vörn eftir sýkingu með kórónuveirunum sem valda kvefi er heldur ekki mjög langvinn, endist í um það bil ár.^[10] Það getur verið að ónæmissvar eftir bólusetningu endist lengur en ónæmissvar eftir náttúrulega sýkingu, en þó má vel gera ráð fyrir að það þurfi að endurnýja bólusetninguna á nokkurra ára fresti.

Hvert er þá stutta svarið?

Líklegt er að auðveldara reynist að glíma við kórónuveiruna en HIV, en það gæti tekið tíma að finna öruggt og gott bóluefni.

Tilvísanir:

1. ^ McMichael AJ et al. (2010). The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nature Rev Immunol. 10, 11-23.
2. ^ Casazza JP et al. (2020). Durable HIV-1 antibody production in humans after AAV8-mediated gene transfer. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 2020.
3. ^ Fulton BO et al. (2015). Mutational analysis of measles virus suggests constraints on antigenic variation of the glycoproteins. Cell Reports 11, 1331-1338.
4. ^ Smith EC et al. (2013). Coronaviruses as DNA wannabes: A new model for the regulation of RNA virus replication fidelity. PLOS Pathogens https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003760
5. ^ Krammer F (2020). SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3.
6. ^ Piccoli L et al. (2020). Mapping neutralizing and immunodominant sites on the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain by structure-guided high-resolution serology. Cell doi: 10.1016/j.cell.2020.09.037. Online ahead of print.
7. ^ Folegatti PM et al. (2020). Safety and immunogenicity of the ChAdOx1nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind randomised controlled trial. Lancet, 396, 467-478.
8. ^ Krammer F (2020). SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3.
9. ^ Sariol A, Perlman S (2020). Lessons for Covid-19 immunity from other coronavirus infections. Immunity, 53, 248-263.
10. ^ Edridge AWD et al. (2020). Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat. Med. doi: 10.1038/s41591-020-1083-1. Online ahead of print.

Myndir:

• File:HI-Virion-en-2.png - Wikimedia Commons. (Sótt 13.10.2020). Íslenskur texti settur inn af ritstjórn Vísindavefsins.
• File:Adenovirus structure.png - Wikimedia Commons. (Sótt 27.05.2020). Myndin er birt undir leyfinu Creative Commons — Attribution-ShareAlike 3.0 Unported — CC BY-SA 3.0. Íslenskur texti settur inn af ritstjórn Vísindavefsins.
• Ebola Vaccine Study | April 3, 2017: Study volunteer receive… | Flickr. (Sótt 13.10.2020). Myndin er birt undir leyfinu Creative Commons — Attribution 2.0 Generic — CC BY 2.0.

...