Fyrir hvaða uppgötvanir voru Nóbelsverðlaunin í lífeðlis- og læknisfræði veitt árið 2014?

Nafn þitt

Netfang þitt

Netfang móttakanda

Ruslpóstvörn =

Svar

Fyrir hvaða uppgötvanir voru Nóbelsverðlaunin í lífeðlis- og læknisfræði veitt árið 2014?
Spurningin í fullri lengd hljóðar svona:

Hvaða vísindamenn hlutu nóbelsverðlaunin í lífeðlis- og læknisfræði árið 2014 og fyrir hvað voru verðlaunin veitt?

Nóbelsverðlaunin í lífeðlisfræði eða læknisfræði árið 2014 voru veitt þeim John O´Keefe, prófessor við University College London, sem fékk helming verðlaunanna, og svo hjónin Edvard I. Moser og May-Britt Moser við Tækniháskólan í Þrándheimi, sem saman fengu hinn helminginn.

O´Keefe fékk verðlaunin fyrir að uppgötva svokallaðar staðarfrumur (e. place cells), sem eru taugafrumur er finnast í dreka (hippocampus) heilans. Moserhjónin fengu sinn hluta fyrir að uppgötva svokallaðar netfrumur (e. grid cells), sem eru taugafrumur staðsettar í endorhinal-berki, en það er svæði í gagnaugablaði heila sem sendir taugaboð eftir taugaþráðum inn í dreka, og þá meðal annars á staðarfrumur O‘Keefes. Þessir tveir hópar taugafruma eru staðsettar á ólíkum stöðum í heila en hafa samt tengsl. Starfsemi staðarfrumanna sem O‘Keefe fann er háð boðum frá netfrumum Moserhjóna. O´Keefe uppgötvaði staðarfrumurnar árið 1971, en Moserhjónin fundu netfrumurnar árið 2004. Moserhjónin höfðu reyndar unnið í London með O‘Keefe, og rannsóknaraðferðir sem báðir hópar hafa notað eru í raun mjög svipaðar. Hjá O‘Keefe lærðu hjónin að skrá rafsvör, svokallaðar boðspennur frá stökum taugafrumum í dreka heilans í rottum. Jafnframt hafa allir þrír verðlaunahafarnir mjög svipaðan námsferil að baki: tóku fyrstu háskólagráðu í sálarfræði, en síðari gráður í taugalífeðlisfræði, og augljóst að þessi ágæti bakgrunnur hefur mótað vísindaferil þeirra.

En hvers vegna voru verðlaunin veitt þessum aðilum? Það sem þau hafa öll gert er að fylgjast með og skrá rafvirkni í taugafrumum um leið og atferli er skráð, og með þeim hætti varpað ljósi á hvernig taugakerfið leiðsegir okkur um umhverfið. Þetta er í fyrsta sinn sem veitt eru nóbelsverðlaun fyrir rannsóknir á starfsemi taugafruma í heila er tengist því sem kalla mætti „æðri“ heilastarfsemi. Fram til þess að O‘Keefe og Dostrovsky (1971) fundu staðarfrumur, sem eru frumur sem virðast geta starfað óháð ytri áreitum og vísbendum í umhverfi, var í raun lítið vitað um það hvernig miðtaugakerfið og frumur þess fara að því að geyma upplýsingar og nýta sér fyrri reynslu sína. Hvernig munum við oft nákvæmlega atburði sem gerðust fyrir löngu síðan í lífi okkar, eða getum ratað í umhverfi aftur auðveldlega þar sem við höfum aðeins einu sinni verið áður, og þá jafnvel fyrir löngu síðan? Lengi vel töldu sálfræðingar og taugalífeðlisfræðingar að hegðun lífvera mótaðist helst af svörun taugakerfisins við áreitum í umhverfi, þótt jafnframt kæmi til sögunnar einhverskonar minnisfesting yfir fyrri reynslu. Það var hins vegar fátt um svör varðandi það hvernig þessi minnisfesting ætti sér stað.

Bandaríski sálfræðingurinn Edward C Tolman var ekki sáttur við þetta og árið 1948 setti hann fram hugmyndir um að spendýr hefðu í heila einskonar „hugrænt kort“ (e. cognitive map) af umhverfinu. Þessar hugmyndir, sem vöktu nokkuð fjaðrafok meðal fræðimanna, sérstaklega bandarískra atferlissálfræðinga, setti Tolman fram til að reyna að útskýra hvernig bæði menn og rottur færu að rata um völundarhús, en hann hafði rannsakað hegðun síðarnefndu tegundarinnar í slíku verkefni. Í stað þess að hegðun manna og dýra stjórnaðist af svörun við áreitum úr umhverfi þá hefðu menn og dýr hugrænt landakort í heila af rými sínu og umhverfi, en bættu síðan reynslu sinni við það kort.

Þessar hugmyndir Tolman féllu í grýttan jarðveg, uns O‘Keefe og félagar fundu staðarfrumur í dreka heilans árið 1971. O‘Keefe gekk lengra síðar og stakk upp á að staðarfrumur gefi dýrinu stöðugt og sveigjanlegt, og sífellt uppfært afrit af umhverfinu og hvar það sjálft er statt í því rými. Sem sagt, Tolman hafði rétt fyrir sér.

Til viðbótar verður að geta þess að í millitíðinni voru komnar fram vísbendingar um hvað gerist í taugakerfinu og frumum þess við nám og minnisfestingu. Leiðbeinandi Moserhjónanna í doktorsnámi þeirra við Oslóar-háskóla, Per Andersen, hafði fundið í kringum 1966, að þegar taugafrumum í dreka er „kennt“, með því að virkja taugafrumumót sem áður voru lítið notuð, þá verður varanleg breyting í rafvirkni þeirra. Andersen kallaði þetta „langtíma eflingu“ (e. long term potentiation, LTP). Við LTP verða breytingar sem greinilega skipta miklu máli varðandi minnisfestingu og þroskun taugakerfis, því ekki aðeins breytist starfsemi taugafruma og taugafrumumóta, heldur einnig lögun og bygging; taugafrumumótum fjölgar við LTP, stærð frumanna eykst og þær eiga mun auðveldar með að flytja taugaboð. Moserhjónin unnu við rannsóknir á LTP hjá Andersen og reyndar einnig með O‘Keefe, en snéru sér að skráningu taugavirkni í dreka í vakandi dýrum með aðferðum O‘Keefe. Nú er hins vegar töluverður áhugi fyrir því í þessum fræðum að skilgreina hver sé þáttur LTP í mótun starfsemi staðarfrumna og netfrumna, svo allt rennur að sama ósi í þessu (Moser, Kropff og Moser, 2008).

Staðarfrumur í rottum sem O‘Keefe fann eru langflestar taugafrumur með frekar stóran frumubol, sem að lögun minnir á pýramíða þegar horft er á bolinn í ljóssmásjá, og því kallaðar pýramíða-frumur í taugalíffærafræði. Það sem O‘Keefe gerði fyrst með þessar frumur var að skrá svokallað virknisvið (e. firing field) þeirra í umhverfi, það er hvar er dýrið statt í umhverfi sínu, og hvernig ferðast það um þetta umhverfi þegar tíðni boðspenna í frumunni er hæst. Myndin hér fyrir neðan sýnir dæmi af slíku virknisviði, fyrir annars vegar staðarfrumu í rottu, og hins vegar eina af netfrumum Moserhjóna, skráð frá endorhinal-berki í rottu. Það er greinilegt að staðarfruman í dreka sýnir helst virkni þegar dýrið er statt á afmörkuðu svæði, sem þó er nokkuð vítt og kallast staðarsvið (e. place field) frumunnar, meðan virkni netfrumanna er fjölbreyttari. Rannsóknir O‘Keefe ýttu undir frekari leit af taugafrumum í heila sem sýndu sambærilega eiginleika og staðarfrumur, en með annars konar verkefni. Við það fundust svokallaðar höfuðstefnufrumur (e. head direction cells), en það eru taugafrumur sem sýna mesta rafvirkni þegar dýrið snýr höfði í vissa stefnu, óháð því hvar það sjálft er statt.

Moserhjónin voru í London á nýdoktorastyrkjum hjá O‘Keefe en fóru eftir það til Tækniháskólans í Þrándheimi þar sem þau voru fljótlega skipuð í prófessorsstöður. Þar hafa þau unnið saman að rannsóknum sínum og byggt upp mjög glæsilega rannsóknaraðstöðu. Þau hófu að kanna hvort staðarfrumur væru á fleiri stöðum í heila en í dreka, og beindu athyglinni strax að svæði sem hefur sterk taugatengsl við dreka, eða entorhinal (innrinefs) heilabörk (entorhinal cortex, EC). Þau fundu að þar eru einnig staðarfrumur, en flestar frumur þarna eru öðruvísi en í dreka. Frumurnar í EC hafa stöðug og afmörkuð staðarsvið (e. place field), með mörgum toppum, og er hægt að spá út frá þeim um staðsetningu dýrsins, sem bendir til að þær geymi skynboð á varanlegu formi sem mynd af umhverfi.

Moser-hópurinn sýndi fram á 2005 að á afmörkuðu svæði þarna, er kallast dorsocaudal medial entorhinal cortex (dMEC; nafnið gefur upp nákvæma líffærafræðilega staðsetningu), er að finna taugakort (e. neural map) af rými og umhverfi dýrsins sem hefur stefnustillingu (e. directional tuning) og „landslags“ (topografískt) skipulag. Grunneining taugakortsins er netfruman (e. grid cell), sem hefur afmarkaða rúmfræðilega byggingu í virknisviði sínu. Virknisvið einangraðrar netfrumu myndar net með reglulega tíglunar-þríhyrninga (sem minnir á kínverskt domínó-spil) sem spanna allt svæðið sem skráð er frá, eins og sýnt er á æstu mynd hér fyrir neðan. Hver neteining er mynduð af sex hámarkspunktum með jafna fjarlægð sín á milli, og sem aftur mynda hornpunkta reglulegs sexhyrnings. Netfruman sýnir aukna virkni í hvert skipti sem dýrið er staðsett á sama stað og einhver af hornpunktum (e. vertex) hins reglulega nets af jafnhliða þríhyrningum. Net samhliða netfruma hafa sömu stefnu/snúning, og sömu fjarlægð milli hornpunkta, en staðsetning hornpunktanna er úr fasa milli frumna. Netin eru hlekkjuð við ytri vísbendi úr umhverfi, en halda samt áfram þótt þessi vísbendi hverfi (til dæmis ef ljós eru slökkt í 30 mínútur eða svo heldur fruman áfram að sýna virkni í samræmi við netið, þótt vísbendum hafi fækkað eða þau eru horfin í myrkri). Þetta bendir til að netfrumur gætu verið hluti af almennu korti í taugakerfinu af rými og umhverfi. Þremur árum síðar fundu þau svo svokallaðar jaðarfrumur (e. border cells), en þetta eru frumur sem sýna aukna virkni þegar dýrið er við jaðar umhverfis síns, til dæmis við vegg eða brún.

Út frá þessum gögnum og öðrum tengdum virðist sem netfrumurnar í hverri einingu sendi boð til staðarfrumna í dreka. Samanlögð áhrif af virkni netfrumanna skapar virknisvið í dreka, staðarsviðið. Við breytingar í umhverfinu munu ólíkar neteingingar bregðast misjafnlega við, og þetta leiðir til þess að annar hópur netfruma muni virkjast. Í reynd þýðir þetta að netfrumurnar senda sífellt nýjan kóða og þar með nýja mynd af því hvernig breytingar verða í umhverfinu; við minnstu breytingu í umhverfi verður breyting í því hvaða netfrumur, og þar með staðarfrumur eru virkar.

Netfrumur hafa fundist í rottum, músum, leðurblökum og öpum, ef notaðar eru sambærilegar aðferðir og Moserhjónin nota. En þá vaknar spurningin hvort slík starfsemi, bæði netfruma og þá staðarfruma, sé til staðar í heila mannsins? Það er erfitt að gera sambærilegar rannsóknir á mönnum af ýmsum sökum, ekki síst siðferðilegum og lagalegum, en hægt er að nálgast svarið, og það hefur verið reynt. Þar hafa menn beitt tvenns konar nálgun. Annar vegar sneiðmyndatækni eins og starfræna segulómun (functional MRI, fMRI), þar sem lagt er verkefni fyrir sjúklinginn sem byggja á ratvísi (e. navigation), meðan virkni í heila er samtímis mæld. Slíkar rannsóknir benda til að stefna hreyfingar hafi áhrif á starfsemi á svæðum heila eins og entorhinal-berki í fólki, og margt af því samræmist staðar- og netfrumu virkni. En þetta er vitanlega engin staðfesting á tilveru þessara fruma í fólki.

Önnur og vænlegri nálgun er sú sem Joshua Jacobs og félagar við Pennsylvania-háskóla í Philadelphia í BNA hafa beitt, en hún byggir á því að koma fyrir skráningarskautum (af sama toga og Moser og O‘Keefe nota í dýrum) í heila sjúklinga sem eru að undirgangast heilaskurðaðgerðir vegna flogaveiki (Jacobs ofl., 2013). Sjúklingar eru vakandi meðan á aðgerð stendur og gefst þá tækifæri til að leggja verkefni fyrir þá. Verkefnið var svipað og notað er við rannsóknir á netfrumum í nagdýrum þar sem sjúklingar þurftu að læra staðsetningu fjögurra hluta í sýndarrými sem ekki voru sýnilegir. Á sama tíma var rafvirkni taugafruma í heila þeirra skráð.

Í stuttu máli þá hafa tilraunir leitt í ljós að allt það sem nóbelsverðlaunahafar í lífeðlisfræði árið 2014 hafa uppgötvað í nagdýrum á einnig við um menn, og jafnvel gott betur. Entorhinal-börkur er greinilega mikilvægur fyrir ratvísi og minni fyrir staðsetningu, og vitað er þessi vefur hrörnar snemma í Alzheimer-sjúkdómi. En það sem þessar rannsóknir hafa skapað, auk þess að varpa ljósi á þann sjúkdóm, er að hér er komið fyrsta skrefið í þá átt að svara mörgum af stærstu spurningum taugavísinda um það hverjar eru taugalífeðlisfræðilegar forsendur „æðri“ heilastarfsemi eins og minnis, hugsunar og jafnvel tilfinninga. Það eru ekki einungis taugalífeðlisfræðingar sem hafa áhuga á að vita svörin við þeim!

Heimildir og myndir:

• Hafting, T., Fyhn, M, Molden, S, Moser, MB, Moser, EI. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature, 436, 801-806, 2005.
• Jacobs, J, Weideman, CT, Miller, JF, Solway, A, Burke, J, Wei, X, Suthana, N, Sperling, M, Sharan, AD, Fried, I, Kahana, MJ: Direct recordings of grid-like neuronal activity in human spatial navigation. Nature Neuroscience, 16 (9), 1188-1190, 2013.
• Moser, EI., Kropff, E., Moser, MB. Place cells, grid cells, and the brain‘s spatial representation system. Annual Rev Neurosci, 31: 69-89, 2008.
• Moser, EI, Moser, MB, Roudi, Y. Network mechanisms of grid cells. Phil. Trans. R. Soc B, 369, 20120511, 2014. O‘Keefe, J, Dostrovsky, J. The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Research, 34, 171-175, 1971.
• Nobel_PressConf_GKHansen_NTNU1171 | Flickr - Photo Sharing!. Myndin er birt undir leyfinu Creative Commons — Attribution-ShareAlike 2.0 Generic — CC BY-SA 2.0. (Sótt 12.02.2015).

...