Hvernig gengur að þróa líftæknilyf við alzheimers-sjúkdómnum?

Nafn þitt

Netfang þitt

Netfang móttakanda

Ruslpóstvörn =

Svar

Hvernig gengur að þróa líftæknilyf við alzheimers-sjúkdómnum?
Í alzheimers-sjúkdómi falla út óeðlileg prótín á milli taugafrumna, svokallað amyloid, og eru þau talin trufla samskipti taugafrumna og þannig trufla heilastarfsemi. Það eru þessar útfellingar sem þýski læknirinn Alois Alzheimer (1864-1915) sá í smásjá sinni árið 1906 þegar hann skoðaði sýni úr heila konu að nafni Auguste Dieter, en hún hafði látist úr sjúkdómnum. Hann lýsti fyrstu tveimur tilfellunum í grein sem var birt árið eftir.^[1] Á næstu áratugum fékk þessi uppgötvun ekki mikla athygli enda töldu menn að alzheimers-sjúkdómur væri fremur sjaldgæfur heilahrörnunarsjúkdómur fólks á miðjum aldri. Það var ekki fyrr en seint á sjötta áratug síðustu aldar sem breskir vísindamenn sáu að meginhluti aldraðra, sem urðu kalkaðir eins og það var þá kallað, voru í raun með þennan sama sjúkdóm.

Um miðjan níunda áratuginn var tæknin komin á það stig að unnt var að skoða nákvæmlega flókin prótínsambönd og þá kom fram tilgátan um að orsök sjúkdómsins væru þessar útfellingar. Á þessum tíma tókst að skýra efnaferlið; að stórt prótín kallað APP (e. amyloid precursor protein), sem er að finna víða á taugafrumum, brotnaði niður í mismunandi langar keðjur (kallaðar beta-amyloid-keðjur). Nái þessar keðjur vissri lengd, yfir 40 amínósýrur, er talið að heilinn geti ekki hreinsað þær í burtu, þær loða saman og mynda prótínútfellingar sem kallast elliskellur (e. senile plaques).

Á þeim tæplega fjörutíu árum sem liðin eru frá því þessi tilgáta kom fram hefur margt orðið skýrara. Sú leið að finna meðferð á grundvelli tilgátunnar hefur þó verið þyrnum stráð. Hvert lyfið á fætur öðru náði ekki settu marki því þau höfðu ekki tilskilin áhrif. Nú er þó farið að rofa til. Tvö líftæknilyf sem bæði lækka amyloid-útfellingar í heila eru komin á markað í Bandaríkjunum og annað þeirra, lecanemab,^[2] fékk markaðsleyfi í Evrópu um miðjan nóvember 2024.^[3] Lyfið verður skráð á Íslandi fyrir áramót 2024 því Lyfjastofnun Íslands fer eftir Lyfjastofnun Evrópu við skráningu á nýjum lyfjum. Þá verður eftir að semja um verð og setja upp aðstæður til lyfjagjafar en það þarf að gefa í æð á tveggja vikna fresti. Við ritun þessa pistils, í desember 2024, er því ekki ljóst hvenær sjúklingum með alzheimer-sjúkdóm á Íslandi gefst kostur á þessari meðferð. Annað lyf, donanemab sem komið er á skrá í Bandaríkjunum er í umsóknarferli í Evrópu.^[4] Það er mjög sambærilegt lyf og lecanemab en er gefið í æð á fjögurra vikna fresti.

Nú er ljóst að meginskýringar á lélegu gengi fyrri lyfja gegn amyloid í heila eru tvær. Önnur að menn voru of varkárir með skammta sem hafa greinilega verið of lágir til að sýna afgerandi árangur. Hin er sú að margir þeirra sem þátt tóku í rannsóknunum höfðu ekki mikið af útfellingum en aðferðir sem áður voru notaðar voru ekki eins nákvæmar og í dag. Fyrri skýringin er þó mikilvægari.

Til að byrja með verður sýnd mikil varkárni í notkun þessara lyfja því hætta er á aukaverkunum sem eru bjúgur í heila og blæðingar. Varðandi bjúgmyndun þá sést hún vel á segulómun en í reynd fá fæstir einhver einkenni og bjúgmyndunin gengur til baka ef hlé er gert á meðferð. Þessi aukaverkun er því ekki mikið áhyggjuefni en það þarf að vera vakandi yfir henni því ef bjúgur kemur fram á mynd en meðferð er samt haldið áfram koma einkennin líklegast fram. Það þarf því að endurtaka segulómanir í nokkur skipti framan af meðferð. Hin aukaverkunin, blæðingar, koma einnig einkum fram á segulómmyndum en gefa ekki einkenni því þetta eru örsmáar háræðablæðingar um 1 mm í þvermál. Einstaka einstaklingur getur þó fengið stærri blæðingu og í því felast einkum áhyggjurnar.^[5] Lyfjastofnun Evrópu leggur því til að þeir sem hafa arfgerð sem veldur aukinni áhættu ættu ekki að fá lyfið (arfberar með tvö eintök af ApoE4-geninu). Það þarf því að skoða ApoE-arfgerð hjá öllum sem annars gætu komið til greina. Þeir sem fá blóðþynningu munu heldur ekki koma til greina. Að velja þá sem munu fá meðferð er því nokkuð ferli sem mun taka tíma.

Lyfin sem nú eru komin á markað teljast til fyrstu kynslóðar amyloid-lyfja. Áhrif þeirra virðast einkum vera þau að seinka framvindu alzheimer-sjúkdóms fremur en að stöðva hann eða lækna. Það liggja fyrir niðurstöður um áhrif í eitt og hálft ár en eftir er að sjá hver áhrifin eru til lengri tíma. Frekari þróun mun vonandi leiða til þess að hægt verði að gefa lyf í töflum með sama eða meiri árangri.

Það er einnig verið að skoða ýmis önnur lyf með mismunandi verkunarmáta og í framtíðinni verður vonandi hægt að bjóða upp á margvíslega meðferðarmöguleika líkt og er með aðra langvinna sjúkdóma.

Tilvísanir:

1. ^ Alzheimer, A. (1907). Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychiatrisch-gerichtliche Medizin 64, 146–148.
2. ^ Christopher H. van Dyck o.fl. Lecanemab in early Alzheimer´s disease. New England Journal of Medicine. 2023; 388:9-21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
3. ^ European Medicines Agency. Leqembi recommended for treatment of early Alzheimer’s disease. 2024, 14. nóvember. https://www.ema.europa.eu/en/news/leqembi-recommended-treatment-early-alzheimers-disease. Sótt 3.12.2024.
4. ^ John R. Sims o.fl. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023; 330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239
5. ^ Mark H. Ebell o.fl. Clinically Important Benefits and Harms of Monoclonal Antibodies Targeting Amyloid for the Treatment of Alzheimer Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Annals of Family Medicine January 2024, 22 (1) 50-62. https://doi.org/10.1370/afm.3050

Myndir:

• Yfirlitsmynd: Rawpixel. (Sótt 5.12.2024).
• Alzheimer's discovery - Current Biology. (Sótt 21.3.2017).
• Flickr. (Sótt 5.12.2024).

---

Í heild hljóðaði spurningin svona:

Óeðlilegar útfellingar prótína í heilanum eru taldar orsök alzheimers. Verið er að þróa nýtt lyf, Aducanumab. Spurning mín er; á hvaða stigi eru þróun lyfsins, og/eða væntingar til þess?

Svar við sömu spurningu birtist áður í apríl 2017 en var uppfært af höfundi í ljósi nýrrar þekkingar í desember 2024....